近日，云顶集团yd1233医学院公共卫生学院王福�教授团队在《Antioxidants and Redox Signaling》（影响因子 6.337 ；中科院JCR一区）在线发表了题为“HDAC1 Governs Iron Homeostasis Independent of Histone Deacetylation in Iron-overload Murine Models”的论文，该研究揭示Entinostat（MS-275）作为一型组蛋白去乙酰化酶（HDAC1）抑制剂，通过复杂机制激活铁调素（Hepcidin）启动子转录而减轻铁过载负担；该成果揭示HDAC1抑制剂可成为防治高铁负荷相关疾病包括血色病及地中海贫血的新策略。

铁是很多关键酶的辅基，参与到氧气运输、氧化呼吸链传递等生理过程中。铁缺乏会导致缺铁性贫血，在世界范围特别是发展中国家普遍存在。反之，铁过载会引起自由基活化、脂质过氧化以及DNA损伤，对于主要器官如心脏、肝脏、胰腺等等造成铁毒性。研究表明高铁和心血管疾病、糖尿病和癌症发病风险显著相关。铁蓄积与膳食铁过量摄入有关，此外，人类遗传学血色病（Hereditary Hemochromatosis）是一类基因突变引起的铁过载疾病，症状表现为多器官铁过量累积，皮肤色素沉积，后期常伴随次生代谢性疾病，如肝纤维化，II型糖尿病等。铁稳态失衡导致的系列疾病是困扰人类的重大营养学及医学问题。

本成果通过表观遗传小分子库的体外筛选提示HDAC1可能是铁代谢关键激素铁调素的抑制因子。HDAC1通过和SMAD4结合阻滞后者对铁调素启动子区域 BMP-RE1和BMP-RE2位点的结合，从而抑制铁调素转录。HDAC1抑制剂通过解除HDAC1对SMAD4的结合，促进SMAD4激活铁调素转录，从而调控机体铁代谢。本研究首次从分子水平明确了HDAC家族负责调控铁代谢关键激素铁调素的成员HDAC1，从表观遗传角度提供新的铁代谢治疗靶点。生理功能实验表明，HDAC1抑制剂Entinostat长期处理可以显著上调铁过载的血色病小鼠模型的铁调素水平，从而改善小鼠铁蓄积。该研究发现了机体调控Hepcidin及铁稳态新机制，为HDAC1抑制剂治疗血色病以及铁过载系列疾病提供了重要科学证据。

博士生尹香菊（东北大学联合培养）和博士后吴谦为本文共同第一作者；云顶集团yd1233医学院公共卫生学院王福�教授和云顶集团yd1233转化医学研究院闵军霞教授为共同通讯作者。该项目得到国家自然科学基金委以及国家博士后基金经费资助；云顶集团yd1233医学院公共技术平台的技术支持。

SMAD4-HDAC1-HEPCIDIN-IRON转录调控模式图

论文出处：

Xiangju Yin#, Qian Wu#, Jitender Monga, Enjun Xie, Hao Wang, Shufen Wang, Huizhen Zhang, Zhan-You Wang, Tianhua Zhou, Yunjun Shi, Jack Rogers, Hening Lin, Junxia Min*, and Fudi Wang*. Antioxidants & Redox Signaling. 2017. doi: 10.1089/ars.2017.7161

论文链接：http://online.liebertpub.com/doi/10.1089/ars.2017.7161